La aromatasa o la sintetasa del
estrógeno juega un papel fundamental en la producción de estrógenos en los
hombres. Los testículos adultos normalmente secretan directamente casi el 15% y
<5% de los niveles circulantes de estradiol y estrona respectivamente. El
resto del estradiol y la estrona en la circulación se produce en sitios extra-glandulares
mediante la aromatización de testosterona (a estradiol) y el precursor de
estrógenos suprarrenales, androstenediona (a estrona). La estrona y el
estradiol son interconvertidos, al igual que androstenediona y testosterona a
través de la acción de 17-oxosteroid reductasa, que se distribuye ampliamente
en varios tejidos.
La actividad de la aromatasa es
un complejo enzimático compuesto del producto del gen CYP19, el citocromo P450
de aromatasa (P450arom), que se une a los sustratos esteroides C19 y convierte
sus anillos A en un anillo fenólico, y su flavoproteína asociada,
NADPH-citocromo P450 reductasa presente en El retículo endoplasmático y que
transfiere equivalentes reductores de NADPH a P450. El CYP19 está situado en el
cromosoma 15q21 y contiene 10 exones. La regulación de ARNm de P450arom es
específica de tejido e implica el empalme alternativo del exón I y el exón II
cuya expresión está dirigida por cinco o más promotores.
Se ha demostrado actividad de la
aromatasa en la placenta, el ovario, los testículos, el cerebro, los
fibroblastos de la piel, los adipocitos, las células estromales normales del
seno y los tejidos fetales. El promotor I.1 dirige la dirección de la aromatasa
en la placenta, los promotores I.3, I.4 y II en fibroblastos de tejido adiposo
de una forma dependiente de hormonas o citocinas, el promotor II en el ovario y
los testículos y el promotor I.4 en el hígado fetal, Intestino, cerebro y
fibroblastos de la piel.
Se ha encontrado que una serie de
condiciones se asocian con un aumento de la aromatización. Sobre la base de la
tasa de producción de esteroides y estudios de productos precursores en
diversas condiciones, así como las más recientes investigaciones biológicas moleculares
que han definido las transcripciones de P450arom presente en ciertos estados
patológicos, una clasificación funcional de ginecomastia asociada a la aromatasa puede ser desarrollado. (Lista
1)
Se han encontrado concentraciones
circulantes de androstenediona en concentraciones relativas o absolutas en
varias condiciones. La ginecomastia
de Pubertal ha sido ampliamente estudiada y se han implicado diversas causas
fisiopatológicas, incluyendo una mayor sensibilidad del tejido mamario, una
elevación transitoria de los niveles de estradiol al inicio de la pubertad y
niveles relativamente más altos de estradiol en comparación con la testosterona
durante la transición puberal, Se eleva 3 veces desde el estado prepuberal
hasta el adulto, mientras que la testosterona se eleva 30 veces, por lo que
pueden alcanzarse los niveles de estrógeno masculino o casi adulta antes de que
se alcancen las concentraciones de andrógenos en adultos. Además, hay un
aumento de la producción de estrona de la androstenediona, que puede estar
relacionada con la producción de androstenediona mejorada, la cual, a su vez,
está relacionada con la superficie corporal, ambas aumentan durante la adrenarquia.
Se han encontrado tasas elevadas
de producción de androstenediona en pacientes con neoplasias adrenocorticales
feminizantes que también conducirían a una producción aumentada de estrógenos a
partir de la aromatización extra-glandular. Sin embargo, este no es el único
mecanismo por el cual los tumores suprarrenales conducen a la ginecomastia. Se describió a un varón
de 29 años con ginecomastia
bilateral progresiva que tenía niveles de estrona y estradiol plasmático que
eran 10 a 20 veces más altos que en hombres normales, pero cuyo plasma de vena
periférica y tumoral androstenediona estaba dentro del rango normal. El nivel
de estrona venosa del tumor suprarrenal fue 8 veces mayor que el nivel de
plasma venoso periférico y, por lo tanto, se debió a la secreción directa de
estrona por el tumor. En contraste con la suprarrenal normal en la que no se
detecta actividad de P450arom, se encontró un alto nivel en el tejido tumoral y
sólo se encontraron los transcritos específicos del promotor II de tipo
gonadal. Por lo tanto, el carcinoma adrenocortical feminizante puede estar
asociado con ginecomastia ya sea por
la producción excesiva de precursores y/o por la actividad aromática excesiva.
La ginecomastia es una característica prominente de la deficiencia de
17-oxosteroid reductasa. Dado que esta enzima cataliza la interconversión de androstenediona
a testosterona y estrona a estradiol, los pacientes tienen altas
concentraciones de androstenediona, y por lo tanto, estrona, con bajos niveles
de testosterona y estradiol.
En pacientes con cirrosis, la
tasa de producción y las concentraciones plasmáticas de androstenediona se
incrementan sin una alteración en la tasa de eliminación metabólica de la
hormona. La tasa de conversión de androstenediona a estrona y testosterona y la
tasa de conversión de testosterona a estrona y androstenediona también
aumentan, conduciendo a niveles elevados de estradiol, mientras que las
concentraciones plasmáticas de testosterona disminuyen. También se ha
encontrado una mayor producción de androstenediona en la tirotoxicosis.
El aumento de la actividad de la
aromatasa, en la que se producen cantidades normales de precursores, pero se
convierten en estrógenos a una velocidad mayor, puede deberse a una mayor
actividad en los tejidos normales, a la desregulación de la P450 o a mecanismos
que todavía no se han definido (Lista 1). Estudios epidemiológicos han
demostrado claramente que la prevalencia de la ginecomastia está relacionada con el peso corporal, en particular en
el compartimento de la grasa. Niewoehner y Nuttall (1984) encontraron una
estrecha correlación entre el porcentaje de pacientes con ginecomastia y el índice de masa corporal (IMC). Además, observaron
una correlación significativa entre el diámetro del tejido mamario y el IMC en
214 sujetos.
De manera similar, Georgiadis y
sus colaboradores (1994) observaron que en los 954 hombres de 18 a 26 años de
edad que estudiaron, los sujetos con ginecomastia
tenían pesos significativamente mayores que los que no tenían. Los estudios
realizados en mujeres posmenopáusicas han mostrado una estrecha correlación entre
el peso corporal y el grado de conversión de androstenediona en estrona, y
resultados similares fueron reportados por Schneider (1979) en hombres obesos. Estos
últimos investigadores también observaron un aumento progresivo en la tasa de
producción de estrógeno urinario con el aumento de la obesidad. Dado que la
actividad de la aromatasa ha sido localizada en el tejido adiposo, tanto
histoquímicamente como a través del análisis del ADNc del tejido adiposo, es
razonable concluir que la conversión mejorada de androstenediona a estrona y
testosterona a estradiol en la obesidad se debe a la elevación cuantitativa de
la actividad de P450 presente en la grasa corporal.
El envejecimiento también se ha
asociado con un aumento en la conversión de androstenediona a estrona. Esto
puede estar relacionado con el aumento del ADN relacionado con la edad en la
actividad específica de la aromatasa en el tejido adiposo, así como
alteraciones en la masa grasa ya que después de los 65 años hay una disminución
en el peso corporal, Masa, mientras que la grasa corporal aumenta.
La desregulación de P450arom se
observa en pacientes con expresión idiopática excesiva de aromatasa periférica
o con neoplasias. El primer paciente bien descrito con el excesivo síndrome de
aromatasa periférica fue informado por Hemsell y colaboradores (1977). Ellos
estudiaron a un niño adoptado de 10 años y 7 meses que desarrolló feminización
severa con ginecomastia a los 8 años
y 7 meses, asociado con la tasa de crecimiento acelerado y avance de la edad
ósea. Su tasa de producción de androstenediona fue normal para un niño sometido
a adrenarquia, pero tuvo 50 veces la conversión extra-glandular normal de
androstenediona a estrona y la conversión fraccional de testosterona a
estradiol también fue 50 veces mayor que en hombres adultos jóvenes normales.
La estrona producida, a su vez, fue sulfurada en los sitios de aromatización
antes de entrar en la circulación. Por lo tanto, el producto primario era
sulfato de estrona. Los autores plantearon la hipótesis de que el síndrome era
el resultado de un fallo en el descenso normal del sentido de ambas actividades
de las enzimas P450arom y sulfokinasa después del nacimiento. Posteriormente,
se han identificado varias familias con este síndrome, de herencia autosómica
dominante aparente y ligada al cromosoma X, recesiva o ligada al sexo. Los
varones exhiben precocidad heterosexual con ginecomastia, altura acelerada y edad ósea en niñez y adolescencia
y acortamiento de la altura final adulta, mientras que las mujeres tienen
precocidad isosexual y macromastia. Los estudios de Stratakis y colaboradores
(1998) en una familia han demostrado que el trastorno se segrega con un
polimorfismo del gen P450arom y parece estar asociado con la utilización de un
nuevo exón I del ADNc de P450arom. Bulun y colaboradores (1997) estudiaron a un
varón de 17 años con este síndrome y mostraron que los niveles de mRNA de
P450arom en la nalga y el tejido adiposo del muslo eran 14 a 21 veces más altos
que en un adolescente normal. La expresión de la aromatasa fue regulada por los
promotores I.3 y II, similares a los encontrados en el tejido adiposo normal. Bulun
(1998) describió recientemente a un varón con el síndrome apareciendo
esporádicamente que tenía una mutación de inversión en el cromosoma 15q21.1 que
dio lugar a una inversión de dirección del promotor de un gen no relacionado
que causó la transcripción aberrante del gen P450arom.
La desregulación de P450arom
también se encuentra en pacientes con tumores calcificantes de células de
Sertoli (cuerdas sexuales) de células grandes del testículo, que pueden ocurrir
como una anomalía aislada o en asociación con el síndrome de PeutzJegher
autosómico dominante (poliposis gastrointestinal y maculas de labios ovaladas,
irregularmente pigmentadas ) O con el complejo Carney autosómico dominante
(mixedomas cardíacos, pigmentación cutánea irregular, enfermedad adrenocortical
nodular pigmentada primaria con hipercortisolismo). El promotor gonadal II
dirige la expresión del gen P450arom en los tumores asociados con el síndrome
de Peutz-Jegher. Los tumores trofoblásticos testiculares son también capaces de
convertir los precursores de estrógenos en estrógenos, aunque no se ha
identificado el tipo promotor P450arom específico del tejido.
La producción ectópica de
aromatasa se refiere a la expresión de la aromatasa por neoplasias que usan
promotores que normalmente no son producidos por el tejido del que se originó
el tumor.
Como se ha indicado
anteriormente, el promotor gonadal II se ha encontrado en asociación con un
carcinoma adrenocortical que expresa la aromatasa, y recientemente Agarwal
(1998) describieron a un varón de 17 años y medio de edad con ginecomastia severa y un carcinoma
hepatocelular fibrolamelar grande que exhibía altos niveles de P450arom que no
estaba presente en el hígado normal adyacente ni en muestras de hígado adulto. Los
promotores I.3 y II, en lugar del promotor normal del hígado fetal I.4, fueron
utilizados por el tumor para dirigir la expresión de P450. La actividad de la
aromatasa también se ha encontrado en algunos melanomas malignos. No se conoce
en este momento si la actividad de la aromatasa es responsable de causar la ginecomastia en asociación con el tumor
o debido a la producción ectópica de gonadotropina coriónica humana.
Finalmente, se ha demostrado que
varias condiciones están asociadas con una mayor conversión de androstenediona
en estrona y/o testosterona en estradiol sin que se defina el mecanismo. Estos
incluyen síndrome de Klinefelter, tirotoxicosis y el uso de espironolactona.
Bulard y colaboradores (1987)
encontraron un aumento en la actividad de la aromatasa en los fibroblastos de
la piel púbica de seis pacientes con ginecomastia
puberal persistente y dos con ginecomastia
idiopática, lo que plantea la posibilidad de que la desregulación local de la
aromatasa del tejido mamario puede conducir a un desequilibrio local de
estrógeno a los andrógenos.
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